Tumor-Immunoediting

Das menschliche Immunsystem dient unter anderem der Abwehr von Krankheitserregern und der Eliminierung von geschädigten Zellen. Eine der wichtigsten Eigenschaften ist dabei die Fähigkeit, eigene und fremde Zellen anhand von Antigenen zu erkennen und voneinander zu unterscheiden. Damit ist das körpereigene Abwehrsystem nicht nur in der Lage, gegen Krankheitserreger von außen vorzugehen, sondern es kann auch eigene, entartete Körperzellen wie z.B. Krebszellen erkennen und eliminieren. Dieser Schutz ist allerdings aus vielerlei Gründen mangelhaft. So macht es die Tatsache, dass Tumorzellen aus körpereigenen Zellen entstanden sind dem Immunsystem schwierig, sie als falsch bzw. fremd zu erkennen. Zusätzlich entwickeln Tumore Mechanismen, um sich auf verschiedenste Weise dem Immunsystem zu entziehen („Immun-Escape“). Diese Anpassungen entstehen in einem Zusammenspiel aus Mutation der Krebszellen und Selektion durch das angreifende Immunsystem. Die am besten angepassten Krebszellen überleben, werden vom Immunsystem nicht mehr als fremd bzw. verändert erkannt und vermehren sich unkontrolliert. Die Selektion durch das Immunsystem bewirkt also, dass der Tumor so geformt wird, dass er den Immunzellen entkommen kann. Diesen Prozess nennt man Immunoediting und er lässt sich in drei Phasen einteilen (Schreiber et al. Science 2011, Grivennikov et al. Cell 2010):

Eliminierungsphase: transformierte Tumorzellen werden vom Immunsystem zerstört.

Gleichgewichtsphase (Equilibrium): Vereinzelte Tumorzellen, die sich der Eliminierung entziehen konnten, werden in der Gleichgewichtsphase vom adaptiven Immunsystem daran gehindert auszuwachsen und unterliegen zugleich der „Formung“ ihrer Immunogenizität.

Escape-Phase: Ständiger Selektionsdruck durch das Immunsystem kann zur Entstehung von Varianten führen, die vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden, die den Effektoren der Immunabwehr widerstehen oder ein immunsuppressives Milieu schaffen. Zu den beteiligten Mechanismen zählen insbesondere eine fehlende oder unzureichende Antigen-Präsentation, eine vermehrte Bildung immunsuppressiver Substanzen, eine verstärkte Expression von Suppressor-Zellen, eine fehlende Aktivierung der T-Zell-Rezeptoren und eine verringerte Bildung von Überlebensfaktoren für B- und T-Lymphozyten. In dieser Fluchtphase beginnen die Tumorzellen, die auf das Immunsystem nicht mehr ansprechen, zu wachsen und werden klinisch manifest.

In den letzten Jahren haben neuartige Krebsimmuntherapien die Klinik erreicht und vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Insbesondere die klinische Anwendung von NK- und T-Zellen gegen Krebs wird umfangreich untersucht. Therapieresistenz und Sekundärmetastasen sind allerdings immer noch eine große Herausforderung. Die Kombination aus Single-Cell-Tracking durch DNA-Barcodierung und Next-Generation-Sequenzierung soll nun ein tieferes Verständnis der Mutationslandschaft von Tumoren ermöglichen. Die Identifizierung der grundlegenden Mechanismen des Immunoediting ist von größter Bedeutung, um neue therapeutische Ansätze zu finden, die einen nachhaltigen Erfolg zeigen.

Unsere Ziele:

• Quantifizierung des Prozesses des Leukämie-Immunoeditings durch NK (=Natural Killer)-Zellen.
• Identifizierung der molekularen Signatur von NK-Zell-resistenten Tumorzellklonen.
• Identifizierung von Faktoren, die die Immunogenität von Tumorzellen erhöhen und sie damit erneut anfällig für den NK-Zell-vermittelten Angriff des Immunsystems machen.


https://science.ccri.at/research/research-areas/immunology/tumour-immunoediting/